Криві розчинення мають абсолютно різне значення в інноваційних і генеричних препаратах. Концепція диференційної здатності використовується при розробці генеричних лікарських засобів, щоб розібрати еталонний препарат і отримати одну (чи більше) кривих точних характеристик еталонного препарату, і ця крива (чи криві) є шаблоном для розробки генеричного лікарського засобу. Для інноваційних ліків немає об’єкта для наслідування, тож навіщо ця концепція скринінгу рецептів із кривими розчинення?
Для інноваційних препаратів метою досліджень профілю розчинення є моделювання компонента поглинання in vivo, у цьому полягає значення кореляційних досліджень ex vivo (IVIVR, IVIVC). Належним дослідженням IVIVC є те, у якому фізико-хімічні властивості препарат, місце всмоктування, специфікація дози та навіть відомі фармакокінетичні параметри тварини, параметри травного тракту людини тощо вводяться в чорний ящик за допомогою обчислювального програмного забезпечення, і виконуються математичні розрахунки, і кінцева вихідна частина здатна отримати прогноз і оцінку ефекту поглинання препарату in vivo. Серед вхідних даних можуть бути включені результати кривих розчинення. Ці криві розчинення певною мірою моделюють характеристики in vivo, такі як кількість рідин організму в травному тракті, перистальтична швидкість шлунково-кишкового тракту та внутрішня температура.
Гордон Л. Амдіон, автор таксономії BCS, раніше передбачив in vivo шлунково-кишкове всмоктування ряду ліків (1). Для класифікації властивостей розчинення ліків було відібрано шість препаратів, ібупрофен, кетопрофен, карведилол, кетоконазол, даназол і фенофібрат, і їхнє всмоктування in vivo було математично змодельовано за допомогою програмного забезпечення GastroPlus у поєднанні з їхніми властивостями in vitro (рис. 1). Відповідні параметри вводилися на вході програмного забезпечення, а вихід моделювався за допомогою відповідних фармакокінетичних даних, включаючи Cmax, AUC 0-inf і відсоток Fa. Параметри на стороні введення показані червоним ліворуч (рис. 1). Включаються молекулярна маса, доза, розчинність, logP, час седиментації, маса тіла тощо. Це показує широкий діапазон задіяних параметрів. Задіяні навіть такі параметри, як "людський Peff" і об'єм центральної камери (Vc), що є не просто даними розчинення.
Рисунок 1. Характеристики всмоктування ліків in vivo, прогнозовані за допомогою математичного програмного забезпечення (посилання)
Я вважаю, що колеги, які користувалися програмним забезпеченням GastroPlus, матимуть глибший досвід, оскільки модулі в ньому дуже багаті та вимагають більше параметрів, ніж може ця таблиця.
Крива розчинення (розчинності) на даний момент розроблена на основі моделювання поглинання in vivo та є частиною параметрів, які використовуються в дослідженнях IVIVC. Звичайно, якщо умови для IVIVC недоступні або якщо IVIVC вважається недостатньо точним для використання, крива розчинення може стояти окремо як важливе дослідження in vitro для припущень про поведінку препарату in vivo. Коли не було компаса, стародавні покладалися на те, що дивилися на зірки та відкривали Новий Світ, тепер вони покладаються на супутники; це факт. Незалежно від того, використовуються високотехнологічні засоби чи проста примітивна механічна симуляція, це лише припущення, реальні результати in vivo, клінічні дослідження є золотим стандартом.
Тому тут ми хочемо спробувати відповісти на питання «Як встановити профіль розчинення інноваційного препарату?» Це питання. Для кривих розчинення інноваційних препаратів, якщо ми дотримуємося ідеї розробки продукту, ми повинні спробувати побудувати більше кривих з точки зору симуляції всмоктування in vivo, щоб отримати більше інформації; якщо ми виконуємо внутрішній контроль продукту, ми повинні знайти криву з диференційною потужністю; Якщо ми встановлюємо стандарти якості, ми повинні створити мінімальний, щоб заплутати сторонніх і забезпечити комерційну цінність нашої продукції.
Дженерики бувають різними. Значення кривої розчинення при розробці непатентованих лікарських засобів, а не симуляція абсорбції in vivo, є шкалою, яка використовується для точного вимірювання відмінностей між дженериком і оригінальною розробкою, яка, у свою чергу, використовується для контролю якості генерика. ліки. Про це автор неодноразово писав.
Важливість кривих розчинення в генериках повторюється тут на двох прикладах.
Лікарський засіб великого розміру, завдяки низькій розчинності API, але великому розміру, крива розчинення демонструє відносно рідкісну особливість: кілька кривих лише з одним раптовим вивільненням у першу точку часу, за яким слідує дуже невелике вивільнення та кінцева точка лише 85 відсотків . Використовуючи цю криву для скринінгу рецепту, pre-BE багато разів просто не може пройти. Пізніше, після коригування схеми розчинення, була отримана крива повільного вивільнення, і було виявлено, що всі зразки з попередніх партій до BE були неправильними в цій кривій і в оригінальному дослідженні. Це показує, наскільки важливо знайти правильну криву. Використання кількох марних кривих для керівництва розробкою рецептів може призвести до великих витрат у BE.
Інший певний вид, дуже точна крива, 3-4 балів для обчислення F2 (люди, які робили це, знають, що 3-4 правильних балів найважче бути правим), результати дизайну рецептів і повторення процесу відповідно до загальнодоступної інформації, як виконати F2 – це 50 із верхньої точки. Згідно з пропозицією, запідозрити проблему публічної інформації, скоригувати рецепт, скорегувати протягом 2 місяців, вони нижчі за 50. Потім змінили рецепт з просто пресованого маніту на порошкоподібний, і F2 раптово склав 80. Хороша крива насправді полягає саме в тому, що вона дуже точно розрізняє типи допоміжних речовин.
Далі не будемо обговорювати криві розчинення генеричних препаратів. Тут я хотів би згадати речовину, про яку йдеться. З якоїсь причини, можливо тому, що речовина, про яку йде мова, пов’язана з безпекою ліків, галузь «просила експертів старанно шукати речовину, про яку йде мова, і шукати її з небес на землю. Хоча остаточні результати тестів часто "відсутній в обох місцях".
У реальних роботах автор не раз стикався з такою проблемою: крива розчинення не ідеальна, до 50-х років. Ні, тиск графіка проекту, просувайтеся вперед, встановіть цей рецепт! У підсумку прискорений 2 місяці, приблизно перевищив ------ білий кулак. Тим не менш, причина супер полягає в тому, що зразки, зроблені зараз, і оригінальне дослідження не однакові, є прогалини. Якщо ви можете зробити криву вище 70, я боюся, що ймовірність того, що речовина, про яку йде мова, не буде високою, чи не так?
Криві розчинення мають майже абсолютне значення в дослідженнях генеричних ліків. Криві розчинення керують не тільки розчиненням, але й контролюють речовину, що цікавить. Якщо ви налаштували правильну криву, речовина під контролем. Те саме стосується BE, де персонал, який займається розробкою препаратів, може використовувати криву розчинення для виготовлення генеричного препарату, не досліджуючи характеристики препарату in vivo та не враховуючи, де він абсорбується. Мені не потрібно враховувати, де всмоктується препарат, тому що я зробив так само, як оригінал, як оригінал всмоктується, я буду вбирати. Тут я хотів би ще раз підкреслити, що для генеричних препаратів не існує ex vivo кореляції кривих розчинення. Ідея ламати голову над створенням середовищ із подібним середовищем in vivo та досліджувати криві відповідно до місць поглинання ліків один за одним не є правильною для загальних досліджень кривої розчинення ліків. Часто BE не працює, тому що це так ------ досліджено всі так звані відповідні середовища in vivo, жодна з кривих не розрізняється. Криві розчинення для генеричних препаратів не беруть участь у абсорбції in vivo.
Крім того, щодо кривої розчинення понад 50, через різні рівні кожного, я не знаю, чи потрібно згадувати це речення тут ------52, і 48 є в межах похибки. Автор несподівано відчув, що персонал R & D буде кривою до 51-52, на звороті для підвищення ступеня, результати кривої виміряні знову 49, цього разу почали звинувачувати циліндр, що 2000 мл циліндр є не дозволено знайти проблему калібрування циліндра.
Література:
Yasuhiro Tsume, Deanna M. Mudie, Peter Langguth, Greg E. Amidon, GordonL.Amidon. Система класифікації біофармацевтики: підкласи для методології прогнозованого розчинення in vivo (IPD) та IVIVC. European Journal of Pharmaceutical Sciences; 2014, 57（6）:152-163.
Зараз компанія має широкий асортимент протипухлинних препаратів і пропонує послуги CDMO. З питань співпраці звертайтеся до sales2@guodingpharma.com.